年Oyama教授最先报道了22例肿瘤细胞核表达EBV的大细胞淋巴瘤患者，之后有学者陆续报道了类似病例（1-2）。年WHO淋巴造血组织肿瘤分类标准将这一类疾病命名为老年人EBV阳性DLBCL，定义为50岁以上、无已知免疫缺陷疾病患者发生的单克隆性大B细胞扩增（3）。随着对这一疾病的不断报道和深入研究，第4版年WHO分类将这一疾病更名为EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型（EBV+DLBCL-NOS）（4）。
临床表现
EBV+DLBCL-NOS在亚洲和拉丁美洲患者中占DLBCL的5%-15%，在西方患者中不到5%。大多数为50岁以上患者，年龄高峰80岁。也可以发生于免疫功能正常的年轻人，男性多见，男女比例1.2-3.6：1（5）。老年患者中EBV+DLBCL的发生率升高被认为与免疫抑制有关，免疫微环境的改变在任何年龄患者中都有可能起作用。疾病多为进展期，除淋巴结外，常见的结外受累部位包括消化道、皮肤、骨髓。初诊患者常表现为LDH水平升高、IPI评分高、KPS状态差（6-8）。
诊断和鉴别诊断
大多数患者在血清或血浆中可检测到EBV-DNA。肿瘤组织EBER原位杂交是诊断EBV+DLBCL-NOS的必备方法，80%以上的肿瘤细胞呈阳性。但EBER阳性的cut-off值尚无统一标准，既往研究多采用10%-50%（9）。肿瘤微环境中出现EBV+小淋巴细胞可能提示预后不良（10）。年轻和老年患者病毒学检测及病理学表现没有明显差别。组织病理学特征与其他EBV相关淋巴组织增生性疾病有重叠。肿瘤通常由数量不等的大转化细胞、中心母细胞、免疫母细胞和霍奇金RS样细胞组成。反应性背景细胞多少不等，包括小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、上皮样细胞等（9）。根据细胞形态特点，可以分为两种亚型：大细胞型和多形型，两者预后没有明显差别（11）。肿瘤细胞常表达pan-B细胞抗原CD19、CD20、CD22、CD79和PAX5，大多数病例为活化B细胞免疫表型，表达MUM1/IFR4，不表达CD10和BCL6，但很少存在CD79b、CARD11和MYD88突变。约40%表达CD30，CD15也可同时表达。EB病毒潜伏膜蛋白-1（LMP-1）和EB病毒核抗原-2（EBNA-2）分别在2/3和1/3的病例中表达，表明EBV多为III型和II型潜伏感染（11）。肿瘤细胞常表达PD-L1和PD-L2，可能与染色体9p24.1扩增有关。60%病例可以检测到免疫球蛋白基因重排和EBV克隆性，有助于鉴别反应性增生和传染性单核细胞增多症。一些病例也可以检测到克隆性T细胞反应、JAK/STAT通路以及NF-kB表达（12-13）。EBV+DLBCL-NOS需要与其他EBV感染相关的B细胞恶性肿瘤相鉴别，如浆母细胞性淋巴瘤、DLBCL合并慢性炎症、原发性渗出性淋巴瘤、HHV8相关的淋巴组织增生性疾病、EBV+黏膜与皮肤溃疡。（具体鉴别诊断见表1）
表1EBV+DLBCL-NOS鉴别诊断
危险分层
EBV阳性是最主要的预后不良因素。该病具有侵袭性，未接受利妥昔单抗治疗的EBV+DLBCL-NOS患者5年OS约25%（2）。接受RCHOP方案治疗后，患者生存有所改善，但仍差于EBV-DLBCL患者，3年生存率约57%（14），5年OS约54%（15）。与老年患者相比，年轻患者的预后良好，长期完全缓解率80%。年轻患者中组织形态为T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤样或多形性的预后比单一形态者好。IPI评分在EBV+DLBCL患者中意义有限。Oyama模型包含了年龄≥70岁和B症状这两个危险因素。具有0、1、2个危险因素的患者中位OS有明显差别，分别为56、25和9个月（2）。淋巴细胞计数1.0*/L是另一个危险因素（5）。其他可能的不良预后因素包括CD30表达（13）、生存素高表达（16）、M2肿瘤相关巨噬细胞（TAM）高表达（17）、神经纤维蛋白（NRP1）高表达（18）以及MYC和KMT2基因突变（19）。
治疗策略
目前EBV+DLBCL患者无标准一线治疗方案，治疗仍与普通DLBCL患者类似。CHOP方案在EBV+DLBCL-NOS患者中的有效率不高：ORR约为80%，CR约30%。RCHOP方案可以进一步提高有效率，ORR约50%-90%，CR率约30%-70%（20）。（免疫化疗研究汇总见表2）
表2EBV+DLBCL免疫化疗研究汇总
未来的治疗策略集中在阻止病毒复制、靶向治疗以及改善患者免疫反应。传统的抗病毒治疗有延迟效应，导致从转化的B细胞中清除EBV无效（21）。因此，诱导EBV进入溶解期可以提高抗病毒治疗的有效性（22）。溶解期诱导剂包括甲基化酶转移酶抑制剂，组蛋白乙酰化酶抑制剂（HDACs）和蛋白酶体抑制剂等（9，22）。HDACs罗米地辛的体外试验表明，它可以通过降低EBV阳性细胞株LMP1和c-myc表达而产生细胞毒性作用（34）。具有HDACs活性的Argininebutyrate（精氨酸丁酸盐）和更昔洛韦治疗15名复发的EBV+B细胞淋巴瘤，有10名患者取得疗效，其中4例CR（23）。其他的HDACs与更昔洛韦的协同效应也在细胞实验中得到证实（24）。EBV+DLBCL多为ABC亚型，蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以诱导EBV转化型B细胞的凋亡（25）。但硼替佐米联合免疫化疗却没有在此类患者中取得令人满意的临床疗效（26，27）。来那度胺或伊布替尼联合RCHOP方案正在EBV+DLBCL患者中进行临床实验。另外,PI3K激酶通路抑制剂也可能有潜在的应用价值。EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）疗法在移植后淋巴组织增生性疾病（PTLD）中有效（28），但制备CTLs的时间（6-12周）过长，因此，为了更快地产生CTLs，供体来源的EBNA1特异性T细胞可以通过细胞因子分泌系统和选择干扰素分泌EBNA1-特异性细胞，产生EBV-CTLs的过程大约需要3天。10名异基因移植后复发的PTLD患者采用EBNA1特异性EBV-CTLs治疗可以恢复T细胞对EBV的免疫，有效率达70%（29）。但免疫功能正常的EBV阳性霍奇金淋巴瘤患者采用这种方法产生CTLs的有效性仅30%（30）。为了增强EBV-CTLs对弱免疫原性抗原的活性，树突状细胞负载特定的抗原多肽或抗原基因等逐渐应用于临床。Catherine使用过表达LMP基因的腺病毒转染树突状细胞体外诱导扩增LMP特异性CTLs治疗50名EBV+淋巴瘤患者，有效率达64%（31）。EBV+DLBCL患者几乎都存在PD-L1表达，临床前数据表明PD-1抑制剂可以恢复T细胞的扩增和活性，成为另一个新兴的治疗药物。Stephen等采用RCHOP联合pembrolizumab治疗了30名初诊DLBCL患者，ORR和CR分别为90%和77%，2年PFS为83%。该研究中有两名EBV+DLBCL患者均为ABC亚型，且PD-L1高表达（50%），均取得了CR疗效，并且持续无进展中（38）。PD-1抑制剂联合EBV+CTLs治疗复发EBV+淋巴瘤患者的临床研究正在开展中，但需要